多數人的CD3ε靶向抗體不會與小鼠的CD3ε靶點交叉反應。 百奧賽圖的B-hCD3ε小鼠提供了一種完美的解決方案,在B-hCD3ε模型中,小鼠CD3ε細胞外結構域被人CD3ε細胞外結構域取代,從而可以直接在小鼠中測試人的CD3抗體(包括雙特異性抗人CD3抗體)以進行體內藥效評估。這些B-hCD3ε小鼠具有以下特征:

1、人CD3ε在純合B-hCD3ε小鼠中表達,而小鼠CD3ε細胞不存在。

2、在B-hCD3ε純合小鼠中,T細胞發育正常。

3、在B-hCD3ε小鼠中,脾臟,胸腺,淋巴結和PBMC中的T細胞亞型與野生型C57BL / 6小鼠中的T細胞亞型相當。

4、抗小鼠PD-1抗體顯著抑制B-hCD3ε小鼠中的植入的MC38腫瘤細胞生長,表明B-hCD3ε小鼠中的T細胞具有功能。

5、用抗人CD3ε抗體OKT3治療B-hCD3ε小鼠會導致T細胞耗竭,表明CD3ε與抗人CD3ε抗體交叉反應。

6、在抗hCD3ε抗體治療的人源化B-hCD3ε小鼠中發現正常的體外T細胞增殖和細胞因子產生。

最重要的是,B-hCD3ε小鼠以劑量依賴性方式響應blinatumomab抑制鼠結腸癌MC38-hCD19細胞的生長。

B-hCD3ε小鼠模型

B-hCD3ε小鼠模型是利用ES/HR基因編輯技術,將鼠CD3ε胞外結構域2-6號外顯子替換為人CD3ε胞外結構域2-7號外顯子。


案例1:雙特異性抗體的體內藥效評估

3.1.2.3-case-1.png

將鼠結腸癌MC38-hCD19細胞皮下移植到B-hCD3ε小鼠,當腫瘤大小約為150±50mm3時,將小鼠分為對照組和治療組(n=6)。高劑量的hCD3ε雙特異性抗體(Blinatumomab)顯著抑制腫瘤生長,證明B-hCD3ε小鼠模型是評價抗hCD3ε雙特異性抗體體內藥效評估的強大工具。(A)腫瘤平均體積±SEM,(B)小鼠平均體重±SEM。


案例2

3.1.2.4-case-2.png


  小鼠品系

  組別

   處理

B-hCD3ε

G1

抗人CD3抗體(OKT3)

B-hCD3ε

G2

CD3 / CD19雙特異性抗體

B-hCD3ε

G3

Blinatuomomab

B-hCD3ε

G4

PBS

C57BL/6

G5

 鼠CD3抗體(145-2C11)

C57BL/6

G6

PBS


用流式細胞儀分析24、72、168小時脾臟和血液中T細胞的比例



案例3

將鼠結腸癌MC38細胞皮下移植到C57BL/6(A)和B-hCD3ε(B)小鼠,待腫瘤體積為約150±50mm3(n=5)后分組。在人源化小鼠模型中,mPD-1抗體顯著抑制腫瘤生長,表明T細胞功能正常。同時,hCD3ε抗體顯著促進B-hCD3ε小鼠腫瘤生長。這可能是由激活誘導的細胞凋亡(AICD)效應引起的。表明B-hCD3ε小鼠模型是抗人CD3抗體體內藥理藥效研究的有力工具。


人源化腫瘤細胞系

Humanized Tumor Cell Lines


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