百奧賽圖提供優質毒性檢測服務,可單獨提供,也可為體內藥效研究提供服務支持,包括:

  • 動物臨床觀察

  • 全血細胞計數

  • 血液化學分析

  • 組織病理學(FFPE準備,H&E,IHC)

  • 毒性機理分析

案例1:利用B-hCD40小鼠評估抗人CD40的體內有效性和安全性

1. 抗人CD40抗體在B-hCD40小鼠的體內藥效


抗人CD40的功效

將小鼠結腸癌MC38細胞皮下移植到純合B-hCD40小鼠中,待腫瘤平均大小約為150±50 mm3 (n=5)時分組。結果顯示Selicrelumab可以顯著抑制腫瘤生長,表明B-hCD40小鼠模型是研究小鼠抗人CD40抗體體內藥效的有力工具。腫瘤體積:平均值±SEM (A)體重:平均值±SEM (B)

2.通過綜合分析CBC、血液化學、細胞因子分析、免疫細胞分析(流式細胞術)基于B-hCD40小鼠評價抗人CD40抗體的毒性


A.抗人CD40給藥計劃和治療過程中的體重變化


評估反人類

在純合B-hCD40小鼠中按照一定頻率(紅色箭頭)(n=5)注射抗人CD40抗體,過程中小鼠平均體重沒有顯著差異。


B.抗人CD40抗體處理B-hCD40小鼠全血計數(CBC)


全血細胞計數

縮寫代表縮寫代表
白細胞白細胞計數MCV平均小體體積
NE#中性粒細胞計數MCH平均小體血紅蛋白
LY#淋巴細胞計數MCHC平均小體血紅蛋白濃度
MO#單核細胞計數MPV平均血小板體積
紅細胞紅細胞計數PLT血小板計數
血紅蛋白血紅蛋白RDW紅細胞分布寬度
HCT分血器

利用B-hCD40小鼠進行抗體CD40抗體藥效實驗2天后,進行CBC測定。


C.抗人CD40抗體處理B-hCD40小鼠的血生化測定

抗人血液化學

縮寫代表說明
ALT丙氨酸轉氨酶高水平表示肝損傷
AST天冬氨酸轉氨酶高水平表示肝損傷
CHOL膽固醇高水平表示血液過多
CR肌酐高水平表示腎小球濾過率低
谷氨酸葡萄糖高血糖或低血糖
觸發三?;视?/span>高水平表示高血脂
尿素尿素高水平表示腎臟損害,肝病,糖尿病或感染

利用B-hCD40小鼠進行抗人CD40抗體體內藥效評價實驗兩天后,取血檢測血生化指標。


D.抗人CD40抗體處理B-hCD40小鼠的細胞因子分析

MC38荷瘤B-hCD40小鼠經抗人CD40抗體處理后通過LEGENDplexTM(Biolegend)進行細胞因子分析??谷薈D40抗體 Ab4和Ab5顯示不同的細胞因子表達結果。 抗人CD40抗體 Ab4治療導致多種細胞因子顯著增加,包括IFN-γ,MCP-1和IL-27。 抗人CD40抗體 Ab5導致IL-10顯著增加。 兩種抗體均有TNF-α的適度升高。


細胞因子分析


E.經抗人CD40抗體處理的B-hCD40小鼠的免疫細胞分析


免疫細胞分析

B-hCD40小鼠經抗人CD40抗體治療后采用流式細胞術分析免疫細胞。結果表明,經抗人CD40抗體 Ab4處理后,激活的CD4、CD8 T細胞和B細胞比例明顯升高。


F.抗人CD40抗體處理B- hCD40小鼠后B細胞的激活


B淋巴細胞活化

純合B-hCD40小鼠腹腔注射抗人CD40抗體,48h后收集腹腔和脾臟細胞,流式細胞術檢測活化標志物的表達??谷薈D40 抗體Selcrelumab使脾臟和腹部B細胞激活標志物顯著升高。

3.基于B-hPD-1/hCD40小鼠用CBC、血生化和組織病理學評價抗人CD40抗體毒性


評估抗人CD40

縮寫代表縮寫代表
白細胞白細胞計數MCV平均小體體積
NE#中性粒細胞計數MCH平均小體血紅蛋白
LY#淋巴細胞計數MCHC平均小體血紅蛋白濃度
MO#單核細胞計數MPV平均血小板體積
紅細胞紅細胞計數PLT血小板計數
血紅蛋白血紅蛋白RDW紅細胞分布寬度
HCT分血器

評估抗人CD40細胞

  1. B-hPD-1/hCD40小鼠經抗人CD40抗體處理后檢測CBC結果。初次給藥后6天,抗體處理導致MCV、PLT、LY#降低,NE#、MPV、RDW升高。

  2. 監測抗體給藥后的體重變化。沒有觀察到持續的體重變化。

  3. B-hPD-1/hCD40小鼠高劑量抗體組AST較對照組明顯升高。30mg/kg劑量可在顯微鏡下觀察到病理變化

  4. 肝、膽、胰腺、腸樣本的H&E染色顯示組織間質中混合性炎癥細胞浸潤程度增高。

案例2:評估抗人CD47抗體在B-hCD47/hSIRPA小鼠體內的有效性和安全性

1.利用B-hCD47/hSIRPA小鼠評價抗人CD47抗體的體內藥效及毒性


功效與毒性CD47

將結腸癌MC38-hCD47細胞(敲除鼠CD47同時表達人CD47)皮下移植到純合B-hCD47/hSIRPA小鼠體內,待腫瘤平均體積為150±50mm3 (n=5)時分組??谷薈D47抗體顯示了抗腫瘤的效果,但也導致了一定程度的體重快速下降,并在第10天恢復。結果表明,B-hCD47/hSIRPA小鼠是檢測抗人hCD47抗體藥效和全身毒性的有效模型。數據以腫瘤體積和體重的平均值±SEM表示。

2. 利用B-hCD47/hSIRPA小鼠評價抗人CD47抗體的血液和肝臟毒性

A.抗人CD47抗體血液毒性表征


血液學毒性指示

純合B-hCD47/hSIRPA小鼠中腹腔注射抗人CD47抗體兩天后取血檢測血液毒性指標。結果顯示,抗人CD47抗體治療后紅細胞計數(RBC)、紅細胞壓積(HCT)明顯下降,單核細胞計數下降,抗人CD47 Ab2也可導致血小板計數下降。


縮寫代表縮寫代表
白細胞白細胞計數MCV平均小體體積
NE#中性粒細胞計數MCH平均小體血紅蛋白
LY#淋巴細胞計數MCHC平均小體血紅蛋白濃度
MO#單核細胞計數MPV平均血小板體積
紅細胞紅細胞計數PLT血小板計數
血紅蛋白血紅蛋白RDW紅細胞分布寬度
HCT分血器

將抗人CD47抗體注射到純合的hSIRPA/hCD47小鼠體內,2天后采血進行血常規分析。


B.抗人CD47抗體的肝毒性


抗人肝毒性

縮寫代表說明
ALT丙氨酸轉氨酶升高表明肝損傷
AST天冬氨酸轉氨酶升高表明肝損傷

在純合的hSIRPA/hCD47小鼠中首次給藥抗人CD47抗體2天后,取血檢測。血中肝酶水平升高表明抗hCD47抗體可導致肝損傷。



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